2023年10月23日，药审中心承办了苏州普乐康医药科技有限公司自主研发的老花眼药物——PHP0101滴眼液的新药临床申请（受理号：CXHL2301153；CXHL2301154；CXHL2301155；）。这是普乐康成立后第二个IND申报项目，也是国内首个自主研发的非毛果芸香碱老花眼药物。

老花眼（老视）概况

  老花眼是一种生理现象，是人们步入中老年后必然出现的视觉问题，是身体开始衰老的信号之一。老视通常在38岁左右出现，发病高峰往往是在42~44岁。2020年11月中国新闻网报道了我国老花眼人群超3.9亿，占中国总人口数近三成。随着现代人的生活质量的提高，大部分老花的患者都愿意寻求多样化的矫治方法来改善这一现状，而不是单纯依赖光学镜片和其他类似的机械装置进行治疗和调节。药物治疗作为非侵入式治疗方法，对于老视的治疗具有重要意义。

 药物研发概况

目前国内外已上市和在研的老花眼产品主要基于小孔径效应和晶状体软化的药理学，对老花眼的治疗进行产品开发。其中小孔径光学原理为主要研究方向：通过小孔（无论是人工的、诱导的、还是自然的）引导光线，可以阻挡入射的杂散光和未聚焦的周边光，从而延长景深并将角膜像差对视力的影响降至最低。

图1 视光学成像

2021年10月28日，艾伯维（Abbvie）旗下公司艾尔建（Allergan）研制的盐酸毛果芸香碱滴眼液（1.25%）获美国FDA批准上市，商品名为Vuity®，是当前全球首款用于治疗老花眼的药物。时隔两年，2023年10月19日，Orasis Pharmaceuticals宣布，其研制的Qlosi（0.4%盐酸毛果芸香碱滴眼液）获美国FDA批准上市。

  目前国内在研的主要以引进和仿制为主，且主要为毛果芸香碱类药物，暂未有产品上市。

  毛果芸香碱、卡巴胆碱、醋克立定都是M胆碱受体激动剂，这些滴眼液产品都是通过收缩瞳孔，从而增强景深来改善近视力。下图是毛果芸香碱、卡巴胆碱、醋克立定对晶状体调节作用以及远距视力影响结果比较。通过这三种胆碱受体激动剂对晶状体调节作用的比较，结果显示晶状体厚度增加的越多，对屈光调节的影响就越大，会加剧近视从而降低远距视力。毛果芸香碱和卡巴胆碱作为作用广泛的M胆碱受体激动剂，对晶体厚度影响较大，远视力会受到很大影响。醋克立定作为另一类M胆碱受体激动剂，对晶体厚度影响相对较小。

图2 胆碱受体激动剂对晶状体调节作用以及远距视力影响[1]

[1] Ultrasonographic Study of the Effect of Different Myotics on the Eye Components, J. François and F. Goes, Ophthalmological Clinic of the University of Ghent (Director: Prof. J. François), Ghent.

由此可见，毛果芸香碱类M胆碱受体激动剂对睫状肌的作用强，可能会产生痉挛（可引起头疼、远距视力受损、视网膜剥离和葡萄膜炎等问题），也会导致远距视力的损失。毛果芸香碱分子在低pH条件下才稳定, 也属于一种受管控的药品。 醋克立定在水溶液条件下不稳定，制剂开发难度较大，开发成本相对较高。因此，寻找一款制剂稳定性好，有效性持续时间长，药物不良反应少，起效快又便宜的药物是开发老花眼药物较为理想的目标。

 PHP0101滴眼液的优势

① PHP0101滴眼液特异性作用于虹膜，缩小瞳孔产生针孔效应，增加景深；对晶状体的调节几乎没有影响，不会引起头疼、假性近视等副作用。实验中不同浓度的PHP0101滴眼液滴眼后，瞳孔直径均显著缩小，而晶状体厚度无明显变化，相比之下，毛果芸香碱滴眼后晶状体厚度持久且显著增加（图3）

图3 各剂量组与毛果芸香碱的晶状体厚度变化率

② PHP0101滴眼液起效快，药效持久。体内药效实验显示，滴眼给药后15min瞳孔缩小60%，8h时的瞳孔仍缩小50%，有效作用时间超过8h。

③ PHP0101滴眼液易透过泪膜和角膜，药物在眼内靶组织处分布较高。动物单次双眼滴眼给药后，PHP0101在组织中分布迅速，在给药后30min左右即达峰。试验中，所有动物对PHP0101滴眼液耐受性良好，未见明显异常的表现。

普乐康简介

苏州普乐康医药科技有限公司 （Pro-heal Pharmaceuticals）于2019年注册，坐落于苏州工业园区生物医药产业园BioBAY。公司致力于开发未满足临床需求的、具有创新作用机制的眼科和自身免疫性疾病药物，同时关注罕见病领域的药物研发。其核心创始团队由拥有二十年以上在艾尔建、辉瑞和强生等全球知名药企工作经验的海归制药人组成，团队成员经验覆盖了医药研发全流程，曾成功开发多款生物大分子药物和小分子化药。普乐康医药在成立较短的时间内已将数个在研管线项目从药物发现和筛选推进至CMC阶段及临床前及临床试验研究阶段，其中国内自主开发的第一款治疗甲状腺相关眼病的I类新药——PHP1003注射液，已经完成临床I期试验；治疗老花眼药物——PHP0101滴眼液的新药临床申请获得药审中心的受理；具有创新作用机理的治疗湿性年龄黄斑变性的药物——PHP0003滴眼液正处于CMC开发阶段；此外，公司的产品线可以进一步拓展至葡萄膜炎、视神经脊髓炎谱系疾病、干燥综合征、重症肌无力、系统性红斑狼疮、多发性硬化等自免性疾病领域的治疗，应用前景广阔。